【3.3】未来十年人类微生物组研究的重点

丽塔·普罗克特（Lita Proctor）认为，基于微生物组的医学梦想需要一种新的方法-对宿主-微生物相互作用的生态学和进化的了解。

在过去的十年中，用于人类微生物组研究的资金超过了17亿美元。美国，欧盟，中国，加拿大，爱尔兰，韩国和日本正在进行重大项目。

这项投资已经证实了微生物组对人类健康和发展的重要性。现在已知，例如，新生儿从母亲那里获得必需的微生物1。此外，婴儿无法吸收的母乳中的糖可以滋养婴儿发育中的微生物群2，进而改变他们的免疫系统3。

现在是反思的好时机。进行的最大投资（约10亿美元）来自美国。其中约20％进入了人类微生物组计划（HMP）的两个阶段，该计划正在创建研究人类微生物组所需的研究资源

我认为，到目前为止，大多数研究都过分强调物种名称的分类。我们一直在描述人类微生物组的特征，就好像它是一种相对固定的特性，可以进行映射和操作-与人体的其余部分分开。实际上，我认为只有在我们超越物种目录并开始了解微生物之间相互之间复杂而易变的生态和进化关系之后，才会发现可以帮助治疗糖尿病，癌症和自身免疫性疾病等疾病的干预措施。 （这个观点，我还是比较认可的，需要站在更高的维度来看微生物和人健康的关系）

一、Beyond inventories 超越库存

比较大的微生物组学项目：

• 由美国国立卫生研究院（NIH）资助的HMP
• European Union’s Metagenomics of the Human Intestinal Tract (MetaHIT) consortium (in partnership with China) and other European projects
• the Irish Metagenomics of the Elderly programme (ElderMet)
• Canadian Microbiome Initiative （https://cihr-irsc.gc.ca/e/39940.html）
• the Japanese Human Metagenome consortium

HMP于2007年启动的主要目标之一是创建一个参考数据集，计算技术，分析方法和临床方案的工具箱。这似乎是成功的：在HMP之外进行微生物组研究的2012-16美国国立卫生研究院赠款接受者中，约有75％致力于研究100多种疾病，并指出在其资助申请中依赖HMP数据和工具

几个比较重要的结论：

• 这一发现发现了成千上万种细菌（以及病毒和真菌）在人类中生活，并且是人类生物学的组成部分，这一发现对医学界仅将微生物视为传染病的观点提出了挑战。
• 膳食纤维刺激产生关键宿主信号分子（例如短链脂肪酸）的特定细菌群的发现，导致了基于营养的方法的发展，该方法用于治疗和恢复人们的微生物组。
• 已发现将肠道菌群从一个人移植到另一个人对复发性艰难梭菌感染的治疗有效率超过90％。 当前的护理标准是重复剂量的抗生素。
• 一些癌症疗法会激活免疫系统。发现这些功效与患者肠道微生物组的特定成员有关的一种新方法已经出现17。

微生物组研究的这一进展使业界兴奋。全球用于诊断和治疗的基于人类微生物组的产品和干预措施的当前价值估计在2.75亿美元至4亿美元之间。预计到2024年，这一数字将增加到7.5亿美元至19亿美元之间。

但是即使有大量的公共和私人投资，关于人类微生物组的许多基本问题仍然存在：

• 研究人员尚未就构成健康的微生物组或如何定义受损的微生物组达成共识
• 关于哪些微生物组特性将成为临床和流行病学研究中最有用的生物标记物，仍存在不确定性
• 对于诸如嘴，肠或皮肤之类的不同身体区域的微生物群之间如何相互作用还知之甚少。

通过对宏基因组学数据的分析，发现了每个身体区域特有的生物地球化学生境。这些直接从环境样品中提取的DNA序列可用于表征目前存在的微生物群落及其代谢能力11。例如，由于氧气有限，口腔中微生物使用的主要代谢过程是无氧呼吸。相比之下，在无氧肠道中，主要过程是微生物发酵（在无氧的情况下从碳水化合物中提取能量）。然而，研究人员尚未研究驱动微生物过程中这些变化的因素，例如氧气浓度，pH值水平和营养来源。

此外，很明显，需要微生物来支持人类的发展和成熟，以及激活和维持免疫系统和新陈代谢的稳定性。但是我们不了解这些涉及人类细胞和微生物的基本生物学现象是如何共同进化的。而且，在人类微生物组的研究中尚未普遍考虑某些生态学概念。其中包括微生物群落如何整体运作；“关键物种”如何通过改变当地条件为他人铺平道路；以及不同微生物之间的天敌关系。

二、Holistic view 整体看来

一些研究人员已经研究了微生物组，好像它是一个器官。但是，即使这种方法也不是完全令人满意的，因为微生物组的基本特性是它的变异性-在发育过程中，一生中以及对压力源或疾病的反应。这意味着它没有证明典型的器官系统生物学。

出于所有这些原因，我认为发现基于微生物组的疗法的最有效途径将是确定哪些微生物（及其组合）在决定当地条件或影响重要的细胞过程中起主要作用

如果研究人员在生物医学研究中常用的，特征明确的动物模型（如小鼠和大鼠）中研究了这些关联发展的基础机制，则可以从中获得很多关于人与微生物关联的知识。确实，将微生物组纳入动物临床前研究可能会大大改变结论。

进化生物学家已经争论了数十年，人类微生物组研究将从共生研究提供的进化理解中受益。当然，人-微生物组系统具有高度受控的共生关联的某些特征。仅举一个例子，一类仅由细菌（短链脂肪酸）产生的分子在宿主与微生物的相互作用中起着核心作用。这些分子为人类肠道内衬的细胞提供了能量来源（大多数其他细胞依赖于葡萄糖）。它们介导不同肠道微生物之间以及微生物与人类细胞之间的相互作用。

三、两条战线 Two fronts

开发一个新的概念框架并将其应用于人类微生物组将需要跨不同领域的研究者之间更多的协作，这些领域包括进化，生态学，微生物学，生物医学和计算生物学。它还需要对科学家之间数据和其他资源的分配方式以及微生物组研究目前不同领域之间的相互关系进行重大改变。

在这里，我提出了美国的需求。这些变化也必须在其他地方发生。

3.1 数据标准 数据标准

微生物组研究人员尚未广泛地接受质量控制方法，以使结果更可重现，并有助于跨多个研究的数据分析和解释。

在可预见的将来，基于使用高通量分析表征遗传物质，蛋白质或代谢产物的研究仍将是常态。为了产生有用的结果，研究人员必须采用更好的数据共享方法。

建立于2005年的基因组标准协会（Genome Standards Consortium）已开发出用于报告宏基因组学数据，环境测量和各种临床元数据的标准和模板。这些已被HMP的数据协调中心采用，该中心是项目产生的所有内容的公共存储库。但这本身是不够的。资助机构和期刊还必须促进在数据库和出版物中报告微生物组数据时使用这些标准，这与2000年代初进行RNA微阵列研究的做法十分相似

3.2 协调与协作 Coordination and collaboration

目前，美国国立卫生研究院（NIH）的27家研究所中有21家为人类微生物组研究提供了壁外（extramural ）资金。跨部门的NIH微生物组工作组（2012年成立的计划主管委员会）会进行任何协调。每月有40多名工作人员聚集一堂，讨论该领域的主要发展。但是，该委员会没有预算，也无权做出资助决定。

我认为，对人类微生物组研究的巨额投资应予以正式管理。研究界已在16日之前推动这种形式的协调。确实，在协调人类微生物组研究方面，欧盟，加拿大，爱尔兰和日本可以说比美国做得更好。例如，通过要求学术界的研究人员与政府机构或行业之间建立合作关系。

认识到研究微生物组需要许多学科，美国的33所大学，研究机构和医学院现在已经建立了微生物组中心。原则上，这些可以支持数据共享实践。中心的研究人员可以同意采用这种做法，并在会议上倡导这些做法。通过与期刊和资助机构合作，该中心网络可以识别和促进共享资源，例如生物库，分析和计算标准，协议和公共数据库。

四。令人鼓舞的迹象 Encouraging signs

另一个政府机构，美国国家标准技术研究院，正在领导开发微生物组测序的分析标准。在接下来的几个月中，将讨论如何借鉴美国微生物学中心的经验教训。研究协调网络可能会出现。

在美国境外，加拿大微生物组计划正在开发用于微生物组研究的国家核心资源，例如公共数据存储库和分析中心。自2008年以来，国际人类微生物学协会（IHMC）一直在世界各地召开会议，以提高国际上对数据共享和标准的重要性的认识。但是IHMC是一个由13个国家组成的组织，负责协调微生物学研究，但从来没有预算并且依靠志愿者，因此其权力是有限的。

微生物组研究人员应该从其他学科的合作中汲取灵感，这些学科正在不断进步。以我以前的海洋学领域为例。研究跨越地球表面70％的生态系统需要昂贵的研究船，卫星数据和高速计算。海洋学家必须共享船只，仪器，硬件和其他资源，以进一步发展自己的查询渠道。他们还必须跨物理，化学，生物，地质和气象方法进行协作，以评估是什么因素驱动了海洋物理，生物地球化学和海洋食物网的动态。这些海洋学研究现已成为全球气候科学的基础。

以生态学和进化原理为基础的微生物组研究协调努力的成果可能同样具有重要意义。

参考资料

• 2019，Priorities for the next 10 years of human microbiome research。 https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0