【6.9.1】激酶构象--DFG-out

先说DFG : D(天冬氨酸)，F（苯丙氨酸），G（甘氨酸）的缩写

再说它在激酶中的作用：大部分激酶均具有一个对于调节激酶活性起重要作用的保守的“活化环”，该“活化环”占据了一定的ATP结合空间，当被上游激酶磷酸化激活后，该“活化环”构象就会变化，从而使ATP结合位点暴露出来，允许ATP的结合进而激活激酶。

“活化环”的N-端由高度保守的DFG组成，正是所谓的DFG序列。

激酶在非活化状态下的一个非常重要的构象是天冬氨酸采取向外旋转的姿态，称之为DFG－out构象。在此构象中，天冬氨酸从ATP的结合口袋旋转出来，同时相连的苯丙氨酸旋转，暴露出一个大的疏水口袋，可以被某些激酶抑制剂占据（例如伊马替尼的作用模式），进而抑制该激酶的活性，起到抗肿瘤的作用。

一般来说DFG－out构象是指该激酶在非活性时的构象。

DFG－in构象是指当激酶被上游激活后，天冬氨酸向内旋转，暴露出ATP结合位点，允许ATP的结合进而激活激酶，一般又称DFG－in活性构象。很多上市的抗肿瘤的激酶抑制剂药物设计成ATP竞争性抑制剂，和ATP竞争性的占据激酶的活性构象，阻止ATP进一步磷酸化该激酶，抑制该激酶的活性，进而起到抗肿瘤的活性作用（例如依鲁替尼的作用模式）

参考资料

• Levinson, N. M etc. PLoS Biol. 2006, 4,753–767 . A Src-Like Inactive Conformation in the Abl Tyrosine Kinase Domain
• https://www.zhihu.com/question/268277115