【7.1.7】通过胞内受体的激素作用(Hormone action by intracellular receptors)
脂溶性激素的受体通常位于细胞内，因此脂溶性激素一般必须进入细胞内才能起作用。而那些受体位于细胞质的脂溶性激素就很容易自由扩散到细胞质，并与其中的受体结合。这种结合改变了受体的构象，使原本与受体结合的HSP90、HSP56和IP被释放。一旦HSP90、HSP70和IP得到释放，原先在受体上被隐藏的细胞核定位信号（nuclear localization signal，NLS）以及负责与HRE结合的结构域就暴露出来。在NLS的指导下，激素与受体的二元复合物（HR）从核孔进入细胞核（第四十章蛋白质的翻译后加工及其定向和分拣），在形成二聚体——(HR)2以后，通过受体上的锌指结构与DNA分子上高度特异性的HRE结合，再将组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）招募进来，催化HRE周围染色质上的组蛋白发生乙酰化修饰，促使局部的染色质从不利于基因表达的紧密构象变成有利的松散构象。不同脂溶性激素的HRE序列是不同的。
对于受体位于细胞核的脂溶性激素来说，需要先后跨过靶细胞的质膜和核膜，才能到达核内与相应的受体结合。在没有激素的时候，这些“闲置”的细胞核受体有的也与HSP90结合（如雌激素的受体），但以单体形式存在。然而，一旦有激素与之结合，HSP90即解离下来。此时受体形成二聚体，并与HRE结合，再通过招募HAT激活特定的基因表达。
还有一些细胞核受体在没有激素的时候，就已结合在相应的HRE上（如甲状腺素的受体），同时还与组蛋白去乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）结合。与HAT正好相反，HDAC保持局部的染色质处在浓缩的构象，而阻止附近的基因的表达。一旦有激素结合，HDAC立刻被释放。以此同时，HAT则被招募进来，并催化组蛋白的乙酰化修饰，促使局部的染色质从紧密构象变成松散开放的构象。这有利于催化基因转录的RNA聚合酶和转录因子结合到启动子上，从而激化HRE下游基因的表达。
概况
- 激素通过简单扩散进入胞内(Hormones enter cells by simple diffusion)
- 与受体结合形成激素-受体复合物(Bind to receptors and form the HR complex)
- HR复合物在细胞核里与DNA上的激素应答元件结合，从而调节特定基 因的表达(HR complex binds to hormone response element or HRE on the DNA and then regulates the gene expression)
- 产生慢反应(Produce chronic effect)
参考资料
- 南京大学 杨荣武老师 《结构生物学》课件
