【3.6.1.1】蛋白质折叠
既然蛋白质的高级结构直接决定其功能，那么，如果能够深入了解蛋白质的折叠机制，将会大大促进对蛋白质的功能研究，在此基础上还可以对一些未知蛋白质的结构和功能进行合理的预测。如今科学家对蛋白质折叠的一些基本规律已有所了解，但对蛋白质折叠的详细机制的认识还很不完善。
到目前为止，已经被确认的蛋白质折叠的基本规律包括：
（1）一级结构决定高级结构，即一级结构包含了一种蛋白质折叠成最终构象所需要的全部信息，这是美国科学家Anfinsen早在1954年就已得出的结论
（2）蛋白质的折叠伴随着自由能的降低，ΔG折叠（GN﹣GU）约为-20~-80kJ·mol-1（N表示蛋白质最后的天然构象状态——native state，U表示非折叠状态——unfolded state），这属于热力学有利的反应，但是，两种状态在自由能上的差距并不很大。小的自由能差异是必要的，因为如果差别太大，就意味着折叠后的蛋白质非常稳定，即刚性太强，柔性不足，这反而不利于蛋白质的功能发挥。
（3）蛋白质的折叠是协同和有序的过程。
（4）驱动蛋白质（特别是球状蛋白质）折叠的主要作用力是疏水键，其他次级键也有作用。就氢键而言，要尽可能让主链肽基之间形成最大数目的分子内氢键（如α螺旋、β折叠），同时保持大部分能参与形成氢键的R基团处于蛋白质分子表面，与水相互作用。
（5）在细胞内，不同的蛋白质可能具有不同的折叠路径。
（6）某些蛋白质的折叠还需要蛋白质二硫化物异构酶（protein disulfide isomerase，PDI）和肽酰脯氨酰顺反异构酶（peptidylprolyl cis-trans isomerase，PPI）的帮助。
（7）最终得到的蛋白质构象不是僵硬的，而是具有一定的柔性。
指导蛋白质折叠的基本原理(General Principles for Guiding the Protein folding)
- Anfinsen实验证明，一级结构决定三维结构(Anfinsen’s experiment showed that primary structure determines 3D structure)
- 疏水键是驱动蛋白质折叠的主要动力(Hydrophobic interaction is a major Driving force for protein folding)
- 蛋白质折叠在热力学上是一个有利的过程，伴随着自由能降低(Folding is a thermodynamically favorable process with decreasing free energy)
- 不同的蛋白质折叠的途径可能不同(Various folding pathways for different proteins)
- 在大多数情况下，需要分子伴侣(In most cases, molecular chaperones are required)
- 还有的蛋白质需要蛋白质二硫化物异构酶和肽酰脯氨酰异构酶(For some proteins, PDI or PPI is also required)
天然无折叠蛋白(Natively Unfolded Proteins)
- 它们在细胞内合成好以后，并没有折叠，而是暂时处于天然的无折叠状 态(They are not folded immediately after being synthesized within cells, but temporarily kept in a natively unfolded state)
- 约30%的蛋白质被确定处在完全无折叠或部分无折叠状态(About 30% of proteins have been determined to be completely or partially unfolded)
- 导致它们没有折叠的主要原因是疏水氨基酸含量，特别是侧链较大的疏 水氨基酸含量偏少，以致于折叠的主动力不足(The major reason for not being folded is that they contain relatively little hydrophobic amino acids, especially bulky hydrophobic amino acids, thus leading to not enough driving force).
- 然而，它们在行使功能之前，受到其他物质如DNA和蛋白质的诱导可瞬 间发生折叠。一旦折叠，便可行使特定的生物学功能(However, they can fold in a very short period of time after being induced by other substances such as DNA or protein and then carry out their function).
参考资料
- 南京大学 杨荣武老师 《结构生物学》课件
