【6.5.4】“过渡态稳定”学说
根据过渡态理论（transition state theory），在任何一个化学反应系统中，反应物需要到达一个特定的高能状态以后才能发生反应。这种不稳定的高能状态被称为过渡态（transition state）。过渡态一般在形状上既不同于反应物，又不同于产物，而是介于两者之间的一种不稳定的结构状态，这时候旧的化学键在减弱，新的化学键开始形成。过渡态存留的时间极短，只有10-14秒~10-13秒。要达到过渡态，反应物必须具有足够的能量以克服势能障碍，即活化能（activation energy）。然而，一个反应系统中各反应物分子具有不同的能量，只有某些反应物具有足够的能量去进行反应。
酶之所以能够催化反应，是因为它能降低反应的活化能。实际上，活化能的小幅度下降可导致反应速度大幅度的提升。以过氧化氢分解成氧气和水的反应为例，在没有任何催化剂时反应的活化能为76kJ·mol-1，而在有过氧化氢酶的情况下，活化能仅仅降到30 kJ·mol-1，但反应速度却提高了108倍，这样的提升相当于将几年才能完成的反应缩短到几秒钟。那么，酶是如何降低一个反应的活化能的呢？
早在1946年，就由Pauling 提出了酶催化的“过渡态稳定”学说。R. Wolfenden曾打过这样的比喻，酶就像助产士一样， 帮助底物从一种亚稳态（metastable state）艰难地进入到另一种亚稳态。 总之，酶在催化的时候，提供了一种替代的反应路径，将反应分割成若干步，因其与反应过渡态的结合比和底物的结合更牢、更好，稳定了反应的过渡态，从而降低活化能，使得反应速率加快。
现在有两个证据可用来支持“过渡态稳定”学说。第一个证据是，根据过渡态的结构设计出来的过渡态类似物可以作为酶的强抑制剂，其抑制效果要比竞争性抑制剂强得多。因为要是酶的确能稳定过渡态，那么人工设计的过渡态类似物只要遇到酶，就会与活性中心紧密地结合，并牢牢地卡住酶的活性中心，使之无法完成反应，即成为了酶的强抑制剂。迄今为止，人们已成功得到多种酶的过渡态类似物抑制剂，它们的Ki比竞争性抑制剂要小1千倍甚至更多。其中第一例与脯氨酸消旋酶（proline racemase）有关。根据Pro过渡态设计得到的两种过渡态类似物——吡咯-2-羧酸（pyrrole-2-carboxylate）和Δ-1-吡咯碱-2-羧酸（Δ-1-pyrroline-2-carboxylate），它们都是脯氨酸消旋酶的强抑制剂。
支持“过渡态稳定”学说的第二个证据是，利用过渡态类似物作为抗原或半抗原，去免疫动物，由此产生的抗体可能有类似酶的催化作用。
根据此学说，酶通过活性中心的功能基团稳定底物和产物之间的过渡态来催化反应，因此酶与过渡态的亲和力更高
一个虚拟的铁丝酶催化一根铁丝的断裂(An imaginary stickase designed to catalyze breakage of a metal stick)
支持过渡态稳定学说的证据(Evidences of stabilizing the transition state of the reaction by enzymes)
- 过渡态类似物是酶活性的强抑制剂，远远高于竞争性抑制剂(Transition analogues are potent inhibitors, much stronger than competitive inhibitors)
- 抗体酶的获得(Development of Abzymes)
参考资料
- 南京大学 杨荣武老师 《结构生物学》课件
