【7.2】帕博利珠单抗(pembrolizumab)注射液（Keytruda）临床报告

默沙东（MSD）的PD-1药物 帕博利珠单抗(pembrolizumab)注射液（Keytruda）

十四、临床研究 CLINICAL STUDIES

14.1 黑素瘤 Melanoma

14.1.1 Ipilimumab-Naive Melanoma

伊匹单抗( Ipilimuma , 商品名Yervoy)

KEYTRUDA的安全性和有效性在研究KEYNOTE-006（NCT01866319）评估，该研究为随机（1：1：1），开放标签，多中心，主动对照试验。

患者随机接受KEYTRUDA，剂量为每2周10 mg / kg或每3周10 mg / kg静脉输注直至疾病进展或不可接受的毒性，或者每3周一次接受ipilimumab 3 mg / kg作为静脉输注 4剂，除非早期因疾病进展或不可接受的毒性而停药。疾病进展的患者可以接受额外剂量的治疗，除非疾病进展是有症状的，是快速进展的，需要紧急干预，发生性能状态下降，或者在重复成像后4至6周确诊。

随机化按治疗线（0对1），ECOG PS（0对1）和PD-L1表达（≥1％的肿瘤细胞[阳性]对<1％的肿瘤细胞[阴性]）进行分层 根据仅研究用途（IUO）测定。关键资格标准是不可切除或转移性黑色素瘤; 没有先前的ipilimumab; 对于转移性黑素瘤，不超过一次的全身治疗。 患有BRAF V600E突变阳性黑素瘤的患者不需要接受先前的BRAF抑制剂治疗。 自身免疫性疾病患者; 需要免疫抑制的疾病; 以前对其他单克隆抗体的严重超敏反应; 和艾滋病毒，乙型肝炎或丙型肝炎感染，没有资格。肿瘤状态的评估在12周进行，然后每6周进行第48周，之后每12周进行一次。

主要疗效结果指标是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS;使用盲法独立中心评价（BICR）评估，使用实体肿瘤中的反应评估标准[RECIST v1.1，修改为遵循最多10个目标 病变和每个器官最多5个目标病变]）。 其他疗效结果指标是总体反应率（ORR）和反应持续时间。

共有834名患者被随机分组：

• 277名患者每3周一次服用10mg / kg KEYTRUDA
• 每2周服用279名KEYTRUDA 10mg / kg
• ipilimumab组服用278名患者。

研究人群特征为：中位年龄62岁（范围：18至89岁），60％男性，98％白人，66％没有先前的转移性疾病全身治疗，69％ECOG PS为0,80％患有PD -L1阳性黑素瘤，18％有PD-L1阴性黑素瘤，2％有未知的PD-L1状态使用IUO测定，65％有M1c期疾病，68％有正常LDH，36％有报告BRAF突变阳性黑素瘤 ，有9％有脑转移史。 在BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，139例（46％）先前接受过BRAF抑制剂治疗。

该研究表明，与ipilimumab相比，随机分配到KEYTRUDA的患者的OS和PFS有统计学意义上的显着改善（表18和图1）。

在91名患者中，每3周随机分配到KEYTRUDA 10 mg / kg 有客观反应（objective response），反应持续时间为1.4+至8.1+个月。 在每2周随机分配到KEYTRUDA 10 mg /kg有客观反应（objective response）的94名患者中，反应持续时间为1.4+至8.2个月。

菜鸟疑惑

1.为什么这里会出现91 94 呢？ 这两个数据可以不来自上面的表格么？

2.图下面的最后两列数据是什么意思？ 这个数据不是上面的那张表的补充么？

14.1.2 Ipilimumab-Refractory Melanoma （ Ipilimumab难治疗的的黑素瘤）

KEYTRUDA的安全性和有效性在研究KEYNOTE-002（NCT01704287）中进行了评估，这是一项多中心，随机（1：1：1），主动对照试验。 患者随机接受两种剂量的KEYTRUDA中的一种，以盲法或研究者的选择化疗。

治疗组每3周静脉注射KEYTRUDA 2 mg / kg或10 mg / kg或研究者选择以下任何化疗方案：dacarbazine 1000 mg / m2静脉注射，每3周一次（26％），替莫唑胺200 mg / m2口服 每28天一次，每天一次，持续5天（25％），静脉注射卡铂AUC 6，每3周静脉注射紫杉醇225 mg / m2，共4个疗程，然后每3周注射卡铂AUC 5加紫杉醇175 mg / m2（25％），紫杉醇 每3周静脉注射175 mg / m2（16％），或每3周静脉注射卡铂AUC 5或6（8％）。

随机化按ECOG表现状态（0对1），LDH水平（正常与升高[≥110％ULN]）和BRAF V600突变状态（野生型[WT]或V600E）分层。 该试验包括患有无法切除或转移性黑色素瘤并伴有疾病进展的患者; 对两种或多种剂量的ipilimumab（3 mg / kg或更高）无效，如果BRAF V600突变为阳性，则为BRAF或MEK抑制剂; 最后一剂ipilimumab后24周内的疾病进展

该试验排除了葡萄膜黑色素瘤和活动性脑转移患者。 患者接受KEYTRUDA直至不可接受的毒性; 有症状的疾病进展，快速进展，需要紧急干预，发生性能状态下降，或在重复成像后4至6周确诊; 撤回同意; 或医生决定停止对患者的治疗。

随机化后12周进行肿瘤状态评估，然后每6周至第48周进行一次，之后每12周进行一次。 对患有化疗进展的患者提供了KEYTRUD

主要疗效结果是无进展生存期（PFS），通过每个RECIST v1.1的BICR评估，修改为遵循最多10个目标病变和每个器官最多5个靶病变，以及总体存活（OS）。 其他疗效结果指标确认总体反应率（ORR）

。。。。

参考资料

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125514s035lbl.pdf