【3.1.2】用于疫苗临床开发的创新试验设计和分析
在过去的几十年里，世界经历了几次重大的病毒爆发，例如西非埃博拉疫情、南美洲的寨卡病毒以及最近的全球冠状病毒（COVID-19）大流行。已经开发出许多疫苗来成功预防各种传染病。然而，到目前为止，一些感染是无法预防的，比如COVID-19，这引起了对有效疫苗的迫切需求。这些新出现的传染病往往给全球卫生界以及传统的疫苗开发范式带来前所未有的挑战。由于传统疫苗开发过程漫长且成本高昂，因此对创新的疫苗试验设计和分析存在广泛需求，旨在设计更有效的疫苗试验。
这些更高效的试验具有缩短开发时间、减少资源消耗或改进对目标终点的估计等特点，以更快、更低成本的方式将有效的药物带给目标人群。在本文中，我们将回顾一些配备自适应设计特征的疫苗试验、适应历史数据借鉴的贝叶斯设计、COVID-19 疫苗开发过程中出现的主协议策略、真实世界数据 （RWD） 嵌入式试验以及保护框架和相关研究工作的相关性。我们还将讨论一些提高疫苗效力、安全性和免疫原性分析的统计方法。创新的临床试验设计和分析，加上先进的研究技术和对人类免疫系统的更深入理解，正在为未来有效开发新疫苗铺平道路。
一、前言
疫苗被认为是上个世纪公共卫生领域最重要的成就之一。市场上已经有许多疫苗，从根本上改变了人类预防传染病的思维方式。然而，在过去的几十年里，世界经历了几次新的重大病毒爆发，例如西非埃博拉疫情、南美洲的寨卡病毒以及最近的全球冠状病毒（COVID-19）大流行。随着最近的 COVID-19 大流行，高效的疫苗开发处于前沿，所有疫苗开发比以往任何时候都更需要创新的临床试验设计和分析。
传统的疫苗开发过程从发现到批准是漫长而昂贵的，这通常需要在固定的设计中招募大量受试者。近年来，对创新疫苗试验设计和分析的需求不断增加，研究人员设计了更有效的疫苗试验。这些更高效的试验具有缩短的开发时间、更少的资源和改进的对目标终点的估计，以更快、更便宜的方式为受试者带来有效的药物。例如，
- 自适应设计（adaptive designs），允许在试验期间根据正在进行的可用试验数据修改试验设计，近年来变得越来越频繁，并在加快开发时间表、确定最佳疫苗剂量、时间表和目标人群以及减少样本量方面显示出优势，如一些疫苗试验应用所示。
- 贝叶斯设计具有灵活性，能够结合对治疗效果的先验信念，为疫苗临床试验提供了一种替代方案，因为疫苗临床试验由于发生率极低而面临挑战。
- 在最近全球流行性 COVID-19 疫情期间，出现了其他类型的创新设计，例如主方案，其中疫苗开发具有同时评估多个候选药物的优势。面对因 COVID-19 而关闭的临床研究中心和暂停的临床试验，数字化真实世界数据 （RWD） 的数量、种类和可访问性的快速增加为使用 RWD 进行数据收集、试验设计和分析提供了前所未有的机会
- 在疫苗开发中受到高度关注的另一个重要话题是保护相关性（CoP，correlate of protection (）。如果成功建立，免疫标志物可以用作替代终点来预测疫苗效力，成本更低，并且可以缩短疫苗开发时间
- 除了创新设计和CoP相关研究外，我们还不断努力提高疫苗的功效、安全性和免疫原性分析。必须总结这些统计考虑因素，讨论假设和案例研究的实施，并促进在适当的环境中使用这些方法
二、疫苗试验的创新设计
尽管每种疫苗可能遵循不同的开发路径，具体取决于疫苗的类型、疾病特征、目标人群、目标区域、现有疫苗的可用性、给药时间表等，但所有新疫苗都需要在获得监管许可之前在受试者中证明安全性、免疫原性和保护效力（safety, immunogenicity and protective efficac）。一般来说，疫苗试验有两大类：
- 免疫原性试验（Vaccine Immunogenicity Trials）
- 疫苗田间试验(vaccine field trials)，所有疫苗试验都对安全性进行评估。
疫苗免疫原性试验：疫苗通过将免疫系统暴露于活的或灭活的（或部分灭活的）微生物在人体内发挥作用，当发生自然病毒或细菌感染时，免疫系统随后会识别这些微生物。因此，基于免疫反应的终点，例如血清抗体水平、免疫反应率等，是人们非常感兴趣的，并用于早期阶段的疫苗剂量发现和最佳时间表选择。免疫原性结果仍然是疫苗桥接试验、联合试验、伴随试验和批次间一致性试验(lot-to-lot consistency trials)的主要终点，并在整个疫苗开发过程中发挥着关键作用
疫苗田间试验(vaccine field trials)：疫苗田间试验包括疫苗功效试验和疫苗有效性试验。疫苗效力通过在临床 II 期或 III 期中接种疫苗的受试者相对于未接种疫苗的受试者的风险降低来衡量疫苗接种的保护作用，而疫苗有效性通常通过观察性研究在人群水平的上市后回顾性评估。
在获得许可之前，临床开发项目的重点放在疫苗的功效上。对于候选疫苗，用于评估疫苗功效的最常见模型是活性组和安慰剂组的双盲随机试验。在特殊情况下，安慰剂组的使用可能因伦理或其他原因而受到限制，例如西非埃博拉疫苗。一种替代方法是使用延迟疫苗接种作为比较，其功效通常低于安慰剂对照组，交错的时间表也可能给疫苗效力估计带来偏差
2.1 Adaptive design in vaccine trials 疫苗试验中的自适应设计
传统的疫苗功效试验通常使用样本量相当大的固定设计。招募大量受试者需要更长的随访时间和成本。因此，疫苗开发商比以往任何时候都更需要加快疫苗开发以满足公众的医疗需求。自适应设计被定义为一种临床试验设计，它允许根据试验中受试者的累积数据对设计的一个或多个方面进行前瞻性计划的修改。自适应设计试图更有效地选择正确的治疗组、群体并减少样本量。在本节中，我们将讨论适应性设计如何帮助实现这些目标，并最终有助于更早地将有前途的疫苗带给目标人群。
2.1.1. 治疗臂选择自适应无缝设计。 Treatment arm selection adaptive seamless design
四价人瘤病毒（4vHPV）疫苗于2006年获准用于预防HPV 6/11/16/18相关癌症疾病。这四种HPV亚型导致大约70%的宫颈癌。旨在涵盖另外五种HPV亚型（31/33/45/52/58），临床试验旨在探索9vHPV疫苗的功效。由于申办者在4vHPV疫苗开发方面拥有丰富的知识和经验，并且4vHPV和9vHPV疫苗都使用了相同的机制和其他关键开发方面，因此他们认为有可能加快9vHPV疫苗的开发。
提出了一种无缝的II/III期设计，以加速这种疫苗的开发。与传统的临床试验不同，传统的临床试验具有单独的II期学习阶段和III期验证阶段，无缝的II/III期设计将这两个阶段结合成一个无缝的临床试验。这种设计有几个吸引人的特点，包括：
- 通过避免II期和III期试验之间的差距来减少资源和时间
- 将相关的II期数据纳入最终分析。
在这项试验中，大约 1250 名受试者在 II 期阶段被平均随机分为四组（低剂量、中剂量、高剂量和 4vHPV）。主要终点是原始 4vHPV 类型的给药后 2 免疫原性。根据免疫原性和安全性数据，选择中等剂量作为III期确认剂量。此外，中等剂量组和 4vHPV 组的受试者被持续随访至 III 期。在III期阶段，大约13,400名受试者被随机分配（1：1）到选定的中等剂量9vHPV组或4vHPV组。III期的主要目标是疫苗效力。两个阶段的大约 14,200 名受试者为最终的疫苗功效事件做出了贡献。尽管最终分析中仅纳入了 620 名 II 期受试者，但由于观察期较长，他们贡献了大约 10% 的人年随访。
尽管无缝的II/III期试验具有吸引人的特点，但这些设计仍然必须克服一些统计和操作挑战。首先，必须很好地控制 I 类错误。申办者仔细选择了II期终点，选择了最终分析测试和置信区间，并证明了II期的生物标志物终点与III期疗效终点之间的小相关性。这些步骤确保了在这种无缝设计中 I 类错误得到控制。此外，申办者进行的一项大型模拟研究表明，总体 I 类误差得到了很好的控制。
其次，申办方还采取行动，确保这一无缝的II/III阶段在运营上是有效的。为第二阶段适应决策的结束，设立了发起人的高级管理委员会（SMC）、外部数据监控委员会（eDMC）和其他关键职能部门，并构建了数据盲防火墙。SMC、eDMC和研究团队之间的沟通范围也经过精心规划，以保护研究的完整性。最后，申办方还特别关注了疫苗供应、研究入组和其他适应性设计的后勤方面
2.1.2 种群选择自适应设计。Population selection adaptive design
允许种群选择或富集的适应性设计在疫苗开发中至关重要。适应的基本原则是在中期分析中选择有前途的人群，以最大限度地提高临床试验成功的可能性。Su et al. （2018） 为事件驱动的疫苗功效试验提出了一种人群富集适应性设计策略 。在他们的激励性示例中，该疫苗针对两个亚群（A 和 B），它们属于同一一般临床疾病家族。
然而，反应中的异质性问题是早期I期和II期研究关注的问题。可以启动两项独立的III期临床试验，以在两个不同的亚群中研究疫苗，但通常需要更多的资源。或者，将两个人群结合起来的单一试验也是可行的。然而，一个亚群中较低的疫苗效力可能会降低整个试验的成功概率。因此，为了平衡该方案中的成功概率和总样本量，提出了一种允许在中期分析中选择总体的自适应设计。
III期的总样本量约为6000个，亚群A和亚群B的分配相等。对于每个亚群，受试者被平等地随机分配到积极治疗疫苗组和安慰剂组。研究结束时疫苗效力 （VE） 的 95% CI 下限定义为 25%。采用Chan和Zhang提出的条件精确二项式方法进行初步分析[11]。在他们提出的适应性设计中，计划了三个假设（AB 组合、亚群 A 和亚群 B）。还安排了两次中期分析。第一次中期分析（IA）允许进行无效检查和总体选择。如果 VE 仅在一个亚群中通过了无效检查，但在其他亚群中失败了，则该研究将仅对选定的亚群进行，并且所选亚群的入组人数将增加 2500 名受试者。第二个 IA 允许再次进行徒劳检查和早期疗效声明。该过程总结如下图 1 所示。
。。。。 等后续，再来补充
参考资料
- Innovative trial designs and analyses for vaccine clinical development。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7834363/
