【2.15.1】抗病毒药
一、认识病毒
病毒是由一种单链或双链的核酸（DNA或RNA）为核心，外间被称为衣壳的蛋白所包裹，形成病毒粒子。
由病毒引起的常见疾病：
- 流行性疾病：流行性感冒、麻疹、腮腺炎、小儿麻痹症等
- 慢性感染： 乙型肝炎、艾滋病等
- 潜伏感染：疱疹性角膜炎等
20世纪5次流感大流行
- 1900、1918、1957、1968、1977
- 1917年1919年第一次世纪大战期间，发生一次大流行，当时全世界20亿人口，10亿被感染。
- 死亡人数2000万，超过一战中死亡人数的总和。
二、如何对付病毒
抗病毒感染的途径很多，如直接抑制或杀死病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。
一个好的抗病毒药物应该是安全、有选择性、口服生物利用度高、能穿透血脑屏障、价格适宜。
三、抗病毒药物
3.1 抗非逆转录病毒药物
抗病毒药物根据其作用部分分为：
- 抑制病毒复制的药物
- 影响病毒核酸复制的药物
- 影响核糖体翻译的药物
3.1.1 抑制病毒复制的药物
1.M2蛋白抑制剂
M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白，以二硫键连接形成同型四聚体，大量存在于感染宿主细胞表面。
盐酸金刚烷胺 ： 抗病毒普较窄，对B型流感病毒，风是病毒、麻疹病毒等感染均无效。本晶能床头血脑屏障，引起中枢神经系统的不良反应。
盐酸金刚乙胺： 盐酸金刚烷胺的衍生物。抗A型的流感病毒的活性比盐酸金刚烷胺强4-10倍，而中枢神经的不良反应也较低。
- 流感病毒神经氨酸酶抑制剂
DANA: 与唾液酸相比，前者与NA的结合能力高约1000倍，但对流感病毒NA的特异性很差，对流感病毒动物模型研究中的效果也不理想。
扎那米韦： 可以特异性的抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，阻止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但本品的极性很大，口服生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。
对扎那米韦进行改造，设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071。
GS4071有较强的抑制NA的活性，但和扎那米韦一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到奥司他韦，口服生物利用度可达80%，经肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。
3.1.2 影响病毒核酸复制的药物
干扰病毒核酸复制的药物，在合成过程中竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用。该类药物的分类如下：
- 核苷类
- 嘧啶核苷类： 阿糖胞苷
- 嘌呤核苷类： 阿糖腺苷
- 糖基修饰的核苷类： 阿昔洛韦
- 非核苷类： 利巴韦林
3.1.3 影响核糖体翻译的药物
作用机制： 影响核糖体翻译的药物阻断了细胞将核糖体上将mRNA的遗传信息翻译到蛋白质合成中去，从而减少了病毒蛋白质的合成。
美替沙腙为缩氨硫脲累化合物，可以抗前病毒，包括天花，对某些NRA病毒如鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒也有抑制作用。
3.2 抗逆转录病毒药物
与逆转录病毒相关的疾病主要有获得性免疫缺陷综合征（AIDS），又称艾滋病，及T-细胞白血病。AIDS是由人免疫缺陷病毒I型（HIV-I）感染引起的严重疾病。
抗HIV的药物靶标
- 逆转录酶： 从RNA合成DNA
- HIV蛋白酶– 天冬氨酸蛋白酶类，将多聚蛋白裂解成为成熟的病毒组成和酶。
- HIV整合酶– 帮助逆转录病毒把携带病毒遗传信息的DNA整合到宿主的DNA的酶。
抗艾滋病毒药物，作用于HIV-I 病毒感染细胞并进行复制的过程的各个阶段。具体分类如下：
- 逆转录酶抑制剂
- 核苷类： 齐多夫定、拉米夫定
- 非核苷类： 奈韦拉平
- HIV蛋白酶抑制剂
- 肽类抑制剂
- 拟肽类抑制剂： 沙奎那韦
- 非肽类抑制剂： 奈非那韦
- 整合酶抑制剂
The HAART (highly active antiretroviral therapy,鸡尾酒疗法)，由David Ho (何大一提出，协同作用，1+1 >2)
抗HIV治疗存在的问题
- 不能根除体内HIV
- 需要长期服用
- 药物的毒副作用
- 昂贵的药价
- 耐药性
参考资料
- 中药科大老师 尤启东《疾病、药物治疗与新药研发》的课件
