【1.1】药

药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质

• 诊断： 诊断试剂
• 治疗： 抗炎抗肿瘤
• 预防： 疫苗
• 保健 ： 延缓衰老

一、天然药物时期

人类最早使用的药物为天然药物，主要为天然植物的草，叶，根，茎，皮等，也有动物的甲壳，脏器和分泌物等。

从天然产物中提取了大量有效成分，主要为生物碱（Alkaloids）。但刚开始没有阐明结果，第一个被确定结构的是毒蕈碱（Schiff,1970）

1820年从金鸡納属植物中提取额出奎宁（Quinine）,用来治疗疟疾。

二、合成药物发展时期

19世纪中期以后，化学工业的发展，为人们提供了更多的化学物质和原料。对多重有机化学合成物质进行了药理活性研究，随着氯仿和乙醚作为全身麻醉药，水合氯醛作为镇静催眠药的成功应用，促进了制药工业的发展。

现代制药工业有两个源头：

• Merck公司起源于1668年建立于德国的一家小药店，1840年开始生产药物；
• 1880年起一些染料和化学公司发现了其产品的要用价值，并开始生产药物，如德国的Bayer公司。

例如： 阿司匹林（见阿司匹林专栏）

三、药物快速发展时期

抗菌药与抗生素时期（1930-1970）

1932年，Domagk发现收个磺胺类（Sulfoamides）抗菌药物百浪多息（Prontosil）,从而开创了抗微生物化学疗法新纪元。Domagk因之获得1939年诺贝尔生理学或医学奖。

20世纪30年代也是另一个新纪元时期–抗生物治疗的诞生。

• 随着天然药物和合成药物数量的增加和广泛的应用，对药物化学结构的研究使人们开始思考在药物分子中，哪些是有效的必要基团，而具有这类基团或结构的化合物是否有相同的药效。
• 在这些指导思想下，人们开始探讨药效团，作用机制，受体结构和构效关系等。药物化学的研究中心转向由多数产生同样药理作用的化合物中寻找产生效应的共同的基本结构，用以开发更多的有相同药效的药物。
• 这一时期是药物化学发展史上最为重要的一个阶段，抗菌药与抗生素快速发展。

反应停–朱敏的悲剧药物

• 反应停（thalidomide,即沙利度胺），镇静作用，它造成了20世纪世界上最大的药物灾难（孕妇吃了以后，会生短手短脚的畸形婴儿，对蛋白质合成有抑制作用）。
• 1998年美国FDA批准其作为抗炎药（商标名 Thalomid）,但被严格限制使用。最近有陆续发现其具有抗血管增生，免疫调节，抗癌等作用。
• 药物首先需要安全，然后才是有效。

四、药物分子设计时期

• 20世纪60年代中期，定量构效关系（QSAR）概念的提出，标志着药物分子设计时代的到来。
• 特点：计算机逐步进入药物研究领域，出现了计算机辅助药物设计；药物研究进入分子水平，合理药物设计思想开始出现并取得成功；分子生物学和结构生物学的发展，使得生命科学对药物研究越来越重要。

五、后基因组时代

本世纪初人类基因组计划（Human Genome Project）的完成，标志着后基因组时代的到来。

特点：生命科学的迅速发展，包括功能基因组学，蛋白质组学，化学生物学等，将更多的药物作用靶标被发现；大规模， 自动化，理性化手段将成为常规的药物发现方法；计算机技术奖渗透到药物研发的各个阶段；同事新方法、新技术还将不断涌现，使得药物研发的周期变得更短，费用更低。

系统生物学将发挥越来越重要的作用，在药物设计时将人体作为一个整体来考虑；同时基因组学和生物信息学结合，可及时预测病人的基因组，并采用计算机迅速分析病人的症状，从而使得中西药相结合，个性化药物治疗将成为现实。

什么是新药？

• 首创药物（original药物）：
• 新的作用靶点
• 全新的化学结果
• 独特的作用机制
• 再创药物（me-too药物）：根据已有的药物信息，研制出具有显著特点的新型药物，特点：
• 药理优势（药效和毒副作用）和药代特点（适合临床）
• 药物新颖性（能获得知识产权保护）
• 改变药物应用形式：剂型、适应症、一直药物的复方制剂。

现代新药研发流程

其他

一个药平均有6.3个靶点蛋白【1】。

比较有意思的网站：https://www.drugbank.ca/

adenine-binding 家族的蛋白，跟 co-factors such as ATP,ADP, NAD(P)(H), FAD, CoA, SAM and SAH 结合。这些蛋白结构差异很大，但他们的binding motifs的3D结构比较接近【2】

参考资料

1. Mestres J, Gregori-Puigjane E,Valverde S, Sole RV. Data completeness – the Achilles heel of drug-target networks. Nat. Biotechnol. 26(9), 983–984 (2008).
2. Chemogenomics in drug discovery: computational methods based on the comparison of binding sites

• 中药科大老师 尤启东《疾病、药物治疗与新药研发》的课件