【7.8.3.2】PD1相关

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PD-1/PD-L1(programmed cell death 1,程序性死亡 1/ programmed cell death ligand 1,程序性死亡配体 1)

一、已上市的PD1

默沙东在起跑落后情况下的一系列“弯道超车”、三年半即在美国上市第一个PD-1抗体Keytruda

二、PD1的机理

现在常说的一种癌症免疫疗法，就是通过一些PD-1抑制剂活化T细胞，利用人体免疫系统自行治疗癌症，杀死癌细胞。PD-1(programmed death 1)，称作程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子,最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤得到的。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义，其配体PD-L1亦可作为靶点，相应的抗体、抑制剂也可以起到相同的作用。

而了解他们的作用机制，先得了解一下T细胞的激活机制。

T细胞的激活需要双重信号，即第一信号和第二信号：

  • 第一信号来自MHC呈递抗原与TCR-CD3的结合
  • 第二信号来自Ig家族配体受体的相互作用和TNF家族配体受体的相互作用。

第二信号分成共刺激信号和共抑制信号两类，分别行使正向、负向调节功能。经典的共刺激信号通路有B7.1/B7.2/B7H2-CD28、CD137L-CD137、CD70-CD27、CD40-CD40L；经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1、B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4、HVEM-BTLA，本文讨论的就是B7H1/B7DC-PD1通路。

PD-1受体表达于T细胞表面和初级B细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC) 。PD-L1蛋白广泛表达于活化T、B细胞和巨噬细胞。PD-L1与T细胞上的受体PD-1相互作用，会抑制T细胞的活化，引起T细胞凋亡，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。

正常情况下，机体遇到外来病原体或抗原侵犯时，抗原呈递细胞(如巨噬细胞，树突状细胞等)捕获抗原，对抗原进行加工使之成为T细胞可以识别的抗原表位，与MHC分子结合并呈现于细胞外侧供T细胞识别。T细胞通过TCR与APCs的MHC分子结合，另外共刺激信号CD28受体与初始T细胞表面的B7.1(CD80)或B7.2(CD86)结合，T细胞接到正向调控信号，初始T细胞活化为效应T细胞，启动免疫应答。当有持续抗原刺激时，为了避免应答过度，活化T细胞表面表达PD1，与APCs细胞表面的PD-L1结合，向T细胞传递负向调控信号，T细胞增殖减少或凋亡。

但是在肿瘤组织中，需要刺激T细胞的免疫应答，PD1/PDL1通路抑制剂正好可以阻断PD1与 PDL1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。而PD-1/PD-L1抑制剂就是目前肿瘤免疫治疗研究中最热门最受各家欢迎的对象。

关于CTLA-4 ，PD-1/PD-L1靶点的研究，揭开了癌症治疗的新时代，给无数的肿瘤患者带来了福音。

T细胞检查点阻断抑制剂：抗程序性死亡-1

程序性死亡-1 (PD-1) 是 T 细胞功能的负调节因子。阻断 PD-1 可以增加抗肿瘤 T 细胞免疫。

PD-1 是免疫球蛋白超家族的受体成员，在结构上与细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 和 CD28 相关，在活化的 T 和 B 细胞以及单核细胞上上调。与 PD-1 配体 (PD-1L) 结合可抑制 T 细胞增殖。 PD-1L 在 T 细胞和 B 细胞、巨噬细胞和 DC 以及实质细胞和肿瘤细胞上表达。

在小鼠中，PD-1 与耐受诱导有关，似乎可以“保护”它们免受 CTL 的免疫攻击。 PD-1 或​​ PD-L1 的阻断导致持久的肿瘤消退。在人类中，PD-1 的废除可以增加功能性细胞因子分泌 CTL 的数量，大概是通过增加增殖。在许多人类肿瘤上表达的 PD-L1 与 T 细胞浸润减少和预后较差有关。滨西等人。 (38) 表明，与那些表达很少或不表达 PD 配体的卵巢癌患者相比，肿瘤细胞上 PD-1L 水平较高的卵巢癌患者 T 细胞浸润较少，存活率较低。

PD-1L 通过免疫组织化学在食管癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌以及黑色素瘤中表达。因此，这些肿瘤可能是抗 PD-1 初始测试的合适候选者，尤其是那些具有 T 细胞浸润的肿瘤。使用抗体阻断 PD-L1 是另一种可能有用的方法。然而，如果需要饱和所有肿瘤组织，靶向肿瘤可能比靶向 T 细胞更困难。

抗 PD-1 的预期用途是

  1. 与疫苗联合以增加活化 T 细胞的数量，
  2. 作为具有浸润性 T 细胞或新生或持续免疫反应的癌症的单一疗法
  3. 联合使用用抗 CTLA-4 治疗。

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1. 靶点机制(图53)

肿瘤细胞表面表达PD-1的配体，即PD-L1(B7-H1/CD274)或PD-L2(B7-DC/CD273)， 该配体与PD-1结合后，可抑制T细胞活化并诱导其凋亡，是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要 途径之一。PD-1/PD-L1除抑制效应T细胞的功能外，还可诱导Treg的免疫抑制功能。目前 全球共有超过10个PD-1/PD-L1单抗药物获批上市。自2014年PD-1单抗药物纳武利尤单抗 和帕博利珠单抗上市以来，PD-1单抗药物在全球销售额快速增长。其中，帕博利珠单抗已 获批上市30个适应证，几乎囊括了美国所有高发的肿瘤类型。纳武利尤单抗也获批上市23 个适应证。在国内，获批的国产PD-1/PD-L1单抗包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利 珠单抗、特瑞普利单抗、恩沃利单抗、赛帕利单抗、斯鲁利单抗、派安普利单抗单抗、舒 格利单抗等。其中获批适应证最多的是卡瑞利珠单抗，覆盖了非小细胞肺癌、肝癌、食管 鳞癌、鼻咽癌、淋巴瘤等高发肿瘤。

资料来源:Chrisann Kyi,Michael A Postow.Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy[J]. FEBS Lett,2014,588(2):368-376.doi:10.1016/j.febslet.2013.10.015.Epub 2013Oct23. PMID: 24161671.

2. 临床研究申报概况

作为免疫治疗药物的核心，免疫检查点抑制剂的研发依然火热，今年在研项目数量依 然在飞速增长。布局 PD-1 相关的国内企业就有 86 家，其中进入III期临床研究的有 AK129、 IBI318、QL1706、QL1604、Nofazinlimab、SCT-I10A、洛奈利单抗。其余 79 个项目均处 于临床I/II期，或临床前研究中，而部分 PD-1/PDL1 为双靶点双抗。全球共计有 268 项 新药正在开发或已获批临床。布局 PD-L1 相关的药企多达三百余家，其中国内企业就有 105 家，占据全球近 1/3 份额。我国药企在研新药中，正在申请上市的有阿得贝利单抗，进入III期临床研究的有 IBI318、KN046、TQB2450，其余项目则尚处于临床I/II期，或 临床前研究中。总之，针对 PD-1/PD-L1 靶点开发的新药适应证依然集中于非小细胞肺癌、 淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌、肝癌、宫颈癌、食管癌、头颈癌、胃癌等常见瘤种，全球在研 新药合计超过 600 个，在研临床项目超过 4000 个，依然是当前抗肿瘤药物研发中赛道最 拥挤的产品。

3. 简评

2014 年，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗最早获得FDA批准上市，用于治疗晚期黑色 素瘤，此后在非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌及霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤上均观察 到PD-1/PD-L1单抗的临床疗效。目前中国已上市的PD-1/PD-L1单抗已覆盖了肺癌、肝癌、 胃癌、食管癌、鼻咽癌等中国主要高发癌种及其他癌肿。近期研究发现，基于PD-1/PD-L1 的联合治疗远近期疗效优于单药。因此，探索以PD-1/PD-L1单抗为基础的多种联合治疗模 式是最具前景的研发策略之一。目前，国内已有近50款在研的PD-1/PD-L1单抗及其大量临 床研究正在进行之中，同质化竞争非常严重。

参考资料

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