【5.1.1】分子对接

一、基本原理

分子对接是直接药物设计的重要方法之一，其本质是两个或多个分子之 间的识别过程，涉及分子之间的空间匹配和能量匹配;最初思想起源于“锁- 钥模型” (Lock-and-key theory)，即一把钥匙开一把锁

分子对接计算就是将配体小分子放置于受体的活性位点，并寻找 其合理的取向和构象，使得配体和受体的形状和相互作用的匹配最佳

分子对接方法分类

分子对接常用软件

常用于分子对接的软件包括:

CDOCKER(Discovery Studio)、GOLD、AutoDock、Glide(Maestro)等

CDOCKER 采用半柔性的对接方法，可以产生高精度的对接结果

所需功能和模块:Discovery Studio Client /Macromolecules /Small Molecules /Receptor-Ligand Interactions

实验内容

使用DS中CDOCKER模块将多奈哌齐药物分子对接至其作用靶标乙酰胆 碱酯酶的活性口袋中，找出两者结合的最佳构象状态，并分析相互作用。

所需数据文件:

晶体复合物pdb文件(1EVE.pdb) ——Acetylcholinesterase + Donepezil (Aricept)

配体mol2文件(Donepezil.mol2)

二、分子对接 实验操作

实验步骤概述

2.1 受体准备

2.2 配体准备

打开配体文件( Donepezil.mol2 )

1. 改变离子化状态
2. 产生互变异构体
3. 产生立体异构体
4. …

2.3 设定结合位点

结合位点的确定对于分子对接结果准确性的影响很大，因为配体分子 与受体相互作用过程的模拟主要是参考结合位点的几何特征进行的。

产生结合位点的方法:

1. 以原配体的位置为中心产生结合位点;
2. 参考文献，以活性口袋周围的关键残基为中心产生结合位点;
3. 根据活性口袋特征探测活性位点。

2.4 分子对接

2.5 结果分析

2.6 对接构象选取

• 复合物的结合能 / 相互作用力的强弱
• 对接结果出现的频率
• 实验数据是指导构象选择的重要依据

参考资料

• 复旦大学 李炜 老师的 《药物设计学》 课件